mRNA 전달을 위한 새로운 비바이러스성 벡터 개발 현황

1) 비바이러스성 벡터의 부상: 배경과 요구조건

mRNA 치료제는 유전자 서열만 교체해도 표적 단백질을 신속하게 발현시킬 수 있는 모듈형 플랫폼으로, 백신을 넘어 암 면역치료·희귀질환·재생의학까지 응용 폭이 빠르게 넓어지고 있다. 그러나 mRNA는 본질적으로 불안정하고 음전하를 띠며, 혈중 RNase에 의해 쉽게 분해되고 세포막을 자발적으로 통과하지 못한다. 이 때문에 안전하면서도 효율적인 비바이러스성(non-viral) 전달 벡터가 핵심 인프라로 부상했다. 전통적으로 널리 쓰인 바이러스 벡터는 높은 전달력에도 불구하고, 유전체 삽입 위험·반복 투여 시 면역원성·대량생산 및 공정 표준화의 부담 등 한계가 존재한다. 반대로 비바이러스성 벡터는 유전체 삽입 위험이 없고 조성 설계의 자유도가 높아 조직 특이성(Tropism) 튜닝·면역회피·엔도솜 탈출·반복 투여 호환성 같은 요구조건을 기능 모듈로 나눠 최적화하기 쉽다. 최근 파이프라인은 지질 나노입자(LNP) 단일 플랫폼을 넘어, 이온화 지질 최적화로 엔도솜 탈출을 강화한 차세대 LNP, **지질-고분자 하이브리드(LLP/PLP)**로 물성 조절 범위를 확대한 복합체, **펩타이드 나노입자(PNP)**로 수용체 매개 흡수를 촉진하는 타깃팅 전략, 무기/유기 하이브리드로 강건성을 높이는 설계, **세포 유래 소포(엑소좀/EV)**로 생체모사 면역학적 안전성을 꾀하는 접근까지 다변화됐다. 여기에 mRNA 자체도 캡 구조, UTR, Poly(A), 변형 뉴클레오시드(N1-mΨ 등) 설계로 면역원성과 번역 효율을 미세 조정하고, 정제 공정에서 dsRNA 불순물을 최소화해 벡터 설계와 **동시 최적화(co-optimization)**를 추구한다. 결과적으로 “적합한 mRNA × 적합한 벡터 × 적합한 표적 조직”의 조합을 빠르게 탐색·검증하는 고속 스크리닝 + 계산 설계(AI/ML) 체계가 개발 속도를 견인하고 있으며, 비바이러스성 벡터는 정밀의학 실현의 실질적 추진체로 자리 잡고 있다.

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2) 차세대 지질·고분자·펩타이드·엑소좀 플랫폼: 설계 포인트와 성능

가장 성숙한 플랫폼인 LNP는 이온화 지질/콜레스테롤/보조 인지질/PEG-지질 4요소가 기본이다. pKa 조정으로 산성 엔도솜에서 양전하화되어 막 융합·탈출을 돕고, 중성 혈중에서는 독성을 낮춘다. 최신 트렌드는 지방산 사슬 길이·불포화도·머리그룹 화학을 데이터 기반으로 스크리닝해, 조직 지향성(간·비장 편중성 탈피), 엔도솜 탈출, 반복 투여 내약성의 균형점을 찾는 것이다. **지질-고분자 하이브리드(PLGA, PBAE, 폴리카보네이트 기반)**는 LNP의 고효율성과 고분자의 형상 안정·방출 제어를 결합해 **저면역원성·지속성·주사 경로 확장(근주/피하/흡입)**을 노린다. 양이온/지능형 펩타이드 벡터는 CPP, pH-감응·막교란 모티프를 활용해 소량으로도 세포 흡수를 유도하고, 표적 리간드(갈락토스, RGD, TfR-바인더 등)를 결합해 조직·세포 특이성을 높인다. 엑소좀/EV은 내재적 면역관용성과 생체분포의 자연스러움이 강점으로, 제조 표준화와 탑재 효율을 해결하면 “바디-내비게이션” 성능이 돋보인다. **무기 하이브리드(지질화 실리카, 금/세라믹 코어-쉘)**는 기계적 강성과 제형 안정성으로 난공정 환경에 유리하다. 공통 설계 포인트는 ▲엔도솜 탈출(콘쉐이프 지질·히스티딘-풍부 펩타이드·막교란 세그먼트), ▲면역회피(PEG 대체·지당화·CD47-모방), ▲분해성(ester/β-thiopropionate 결합) ▲표면 크라운 공학(전하/수화층/단백질 코로나 제어)이다. 또한 흡입제·점안·경피 같은 국소 전달의 포뮬러 공학(점탄성, 점막접착, 미세분무역학)도 병행 발전 중이다.

표 1. 비바이러스성 mRNA 벡터 스펙트럼 요약

벡터 계열핵심 강점주요 과제유망 응용

차세대 LNP	높은 번역 효율, 공정 성숙	간 외 표적화, anti-PEG, 반복투여	백신, 간/면역세포 타깃
지질-고분자 하이브리드	물성 조절폭↑, 방출 제어	합성 복잡성, 스케일업	장기지속, 흡입/피하
펩타이드 벡터	정밀 타깃팅, 저면역량	혈중 안정성, 제조균질성	종양·BBB 표적
엑소좀/EV	생체친화, 면역안전성	원료·정의·수율 표준화	심뇌혈관·신경질환
무기 하이브리드	강건성·저온 안정	축적·안전성 검증	고온유통, 특수 제형

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3) 스크리닝·제조·품질: 개발 현장의 난제와 해결 방향

새로운 벡터는 단순 성분 교체가 아니라 시스템 공학 문제다. 성능은 입자 크기·분포(PDI), 표면전위(ζ), 형상(구형/나노디스크/나노펄스), mRNA 적재량(N/P, w/w), 캡슐화 효율, 탑재 무결성(dsRNA 최소화) 등 다변수의 함수다. 최근엔 마이크로플루이딕스로 혼합 재현성을 높이고, in-line PAT(공정분석기술)로 탑재율·크기 분포를 실시간 모니터링한다. 대량생산은 용매 회수·잔류용매 규격, 멤브레인 여과/초여과, 동결건조(Lyo)·냉동체인 조건 최적화가 관건이며, **크라이오프로텍턴트 조성(트레할로스/수크로스/아미노산)**이 장기 안정성을 좌우한다. 품질은 IIV(Identity-Impurity-Vector attributes) 프레임에 맞춰 원료 규격(지질 순도·고분자 분자량 분포), 제품 속성(캡핑율·Poly(A) 길이·UTR 서열), 불순물(dsRNA·잔류용매·엔도톡신)로 관리된다. 전임상/임상 스크리닝은 멀티스케일로 진행된다: in vitro(세포 흡수·루시퍼레이스/리포터 발현), ex vivo(조직 슬라이스·오가노이드), in vivo(분포 이미징·전사체/단백질체 독성 지표). 특히 **장기·세포 유형 특이 분포 지도(GPS)**를 만들기 위해 바코드-mRNA 라이브러리를 동시 투여해 조직별 발현을 대량 측정하는 DNA-barcoding/정량 전사체 전략이 보편화됐다. 안전성 면에서는 보체 활성·사이토카인 패널·혈액응고·간/신장 패널을 표준화하고, 반복 투여 시 anti-PEG/anti-캐리어 항체를 추적한다. 규제 관점에서는 벡터가 나노의약품 범주에 들어 CMC(화학·제조·품질) 자료의 세부화가 요구되며, 변경관리(조성/공정변경) 시 **동등성(Bridging)**을 증명할 지표 설계가 초기부터 필요하다. 결과적으로 개발팀은 “설계-제조-품질 by design(QbD)”로 초기에 CTQ(critical-to-quality) 파라미터를 정의하고, 디지털 트윈/AI 최적화로 배치 간 변동을 줄이는 방향으로 이동 중이다.

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4) 표적화·엔도솜 탈출·면역프로파일: 임상 전환의 마지막 퍼즐

간 외 조직으로의 확장은 비바이러스성 벡터의 최대 과제다. 지질 머리그룹/사슬 설계, 음전하/양전하 패치 배치, 당화·아ptamer·항체 조각 등 표면 기능화로 수용체 매개 흡수를 유도하고, BBB·폐·심근·림프절 등 난접근 장기는 리간드·입자 크기(40–120 nm 창), 표면 수화층(PEG 대체: 폴리자이틸렌/폴리베타인) 미세조절로 접근한다. 엔도솜 탈출은 여전히 병목이므로 **콘쉐이프 이온화 지질, pH-버퍼링 고분자(PAE/히스티딘), 막교란 펩타이드, 지질혼성상 분리(phase separation)**가 병행된다. 면역 프로파일은 클린 mRNA(저dsRNA) + 저면역 캐리어의 곱으로 결정되며, 반복투여 적응증에서는 anti-캐리어 항체를 피하기 위해 탈-PEG화·Zwitterionic 폴리머·지당화 코팅이 주목된다. 투여 경로도 전략 변수다. 정맥은 전신 분포와 간 포획이 강하고, 피하는 림프지향성·지속성이 유리, 흡입은 폐상피 직접 타깃, 국소 주입은 종양/근육 등 고농도 도달에 이점이 있다. 임상적으로는 적응증 맞춤 용량·투여 간격·프리메디케이션(항히스타민/해열진통), 고위험군(자면역/알러지) 스크리닝, 장기추적(간/신장/혈액학) 계획이 필수다. 한편 CRISPR·베이스에디팅·si/sgRNA 병용처럼 작용기전 융합이 가속화되며, 벡터는 단순 캐리어를 넘어 **정밀 약동학을 지휘하는 ‘플랫폼 엔진’**으로 격상된다. 중장기적으로는 스케일러블 합성-정제 모듈, 냉장 유통(2–8℃) 호환 Lyo 제형, 저가 원료 체인이 상용화를 좌우하고, **AI-주도 멀티목표 최적화(효율/안전/공정성)**가 후보 선발을 자동화할 것이다. 요약하면, 비바이러스성 벡터는 LNP의 성공을 발판으로 하이브리드·생체모사·표적화 특화 방향으로 급속 진화하고 있으며, 정밀의학 시대 mRNA 치료제의 ‘실행력’을 책임지는 핵심 기술 축으로 확고히 자리매김하고 있다.